Colonia del Sacramento blev grundlagt af portugiseren Manuel Lobo i 1680 med henblik på at smugle varer tværs over Rio de la Plata floden til Buenos Aires. I 1762 erobrede spanierne den betydningsfulde by. I en årrække fortsatte Colonia med at være skiftevis under portugisisk og spansk herredømme, og byens udseende afspejler smukt de to landes koloniale indflydelse. Husene er restaureret og malet i livlige farver, der minder om det gamle Lissabon. En nostalgisk atmosfære skabes af byens brostensbelagte stræder med gadelygter over husdørene og blomsterkasser i vinduerne.

Colonia er en perle, som tiltrækker alle slags besøgende og fortryller dem med sin charme. I 1995 kom byen på UNESCO's liste over Verdens Kulturarv.